近日，一项由Cedars-Sinai的研究人员领导的研究揭示了为什么一些受伤的肾脏能够愈合，而另一些却发展出导致肾衰竭的瘢痕(纤维化)。该团队的研究包括在小鼠肾损伤模型中进行的实验，结果显示，在受伤后，能够在适当时点关闭一种名为SOX9的蛋白质的上皮细胞谱系能够良好愈合，而持续产生SOX9则导致纤维化。研究人员认为他们的发现可能导致开发非侵入性检测肾脏纤维化的测试，并有可能指导开发新的治疗方法以逆转这种情况。

“这一发现的关键在于我们能够直接比较成功再生的受伤肾脏细胞与未成功再生的细胞，”该研究的高级作者、Cedars-Sinai医学院董事会再生医学研究所和医学系的肾脏病学家兼科学家Sanjeev Kumar博士说道。“受伤的细胞激活一种名为SOX9的蛋白质以再生自己。当它们愈合时，细胞会关闭这种蛋白质。不能再生的细胞会保持SOX9活性，从而导致一种称为纤维化的瘢痕。但当我们及时关闭SOX9时，纤维化实际上会消失。”>>>商务洽谈，点此处，在线咨询

Kumar和同事在《Science》杂志中详细阐述了他们的发现，题为“SOX9开关在哺乳动物肾脏的单细胞水平上连接再生与纤维化(SOX9 switch links regeneration to fibrosis at the single-cell level in mammalian kidneys)。”在报告中，他们总结道：“因此，我们发现了上皮修复状态的传感器，其活动决定了再生是否伴随纤维化。”

肾脏是两个拳头大小的器官，负责从血液中过滤废物，可能会因糖尿病、高血压、严重感染(如COVID-19)以及过度使用抗生素和非甾体抗炎药物而受伤，Kumar博士在Cedars-Sinai医学院生物医学科学系的一部分也指出。然而，正如他们在论文中所指出的，哺乳动物的肾脏中，一些受损的组织将在没有瘢痕的情况下很好地修复，而其他甚至相邻的区域可能表现出受损的再生和进行性的纤维化。“在各种器官的疾病进展过程中，这种在间质纤维化中观察到的空间异质性在急性肾损伤(AKI)发展为慢性肾病(CKD)时也经常观察到，”团队在研究摘要中指出。正如他们在附带的研究摘要中进一步指出的，“在再生反应如何在纤维化中达到高潮的同时，在相同微环境中进行无瘢痕组织修复的精确机制尚不清楚。”

SOX9蛋白在器官发育中起着重要作用，但在健康的成年肾脏中是不活跃的。在另一家机构的早期工作中，Kumar和团队发现，当肾脏受伤时，幸存的近曲小管上皮细胞(PTEC)细胞会重新激活SOX9作为愈合过程的一部分。“我们假设重新激活SOX9的PTEC谱系在再生后会沉默SOX9，而不能完全恢复上皮的谱系会保持SOX9活性，”他们在摘要报告中指出。“如果得到证实，这将建立一个系统模型，比较两个最初承诺的谱系中的再生，一个可以有效恢复(SOX9on-off)，另一个无法完全恢复上皮(SOX9on-on)从单一打击的开始。”

为了进一步调查这一点，Kumar和其他研究人员研究了实验室小鼠的肾脏损伤。他们标记了受伤点的个别细胞，然后追踪这些细胞的后代随时间的演变。结果表明，无纤维化的愈合取决于细胞关闭SOX9的能力。“能够重新生成上皮的谱系沉默了SOX9，愈合而无纤维化(SOX9on-off)。相比之下，未恢复上皮极性的谱系在持续努力再生中保持SOX9活性……”

Kumar解释说：“在第10天，有些细胞的后代完全愈合，而其他一些则没有。愈合的细胞谱系已关闭SOX9表达，而未愈合的谱系在持续努力完全再生中保持SOX9活性。这就像是一个传感器，当细胞想要再生时就会打开，而在它们恢复时则关闭，我们是首次发现这一点。”在他们的论文中，团队进一步指出：“在这项研究中，我们已经证明再生反应的持续时间是决定是否伴随纤维化的关键因素。” 此外，研究人员发现不能再生的细胞开始招募一种名为Wnt的蛋白质，这是器官发育的另一个关键参与者。随着时间的推移，Wnt的积累触发了纤维化。“这些重新编程的细胞产生大量单细胞WNT活性，以引发相邻成纤维细胞的纤维增殖反应，推动AKI进展为CKD，”他们评论道。他们进一步解释说：“单细胞RNA测序(scRNA-seq)揭示了SOX9on-on细胞处于由Cadherin 6(CDH6)标记的不同再生状态。SOX9on-off谱系愈合而无纤维化，而相邻的SOX9on-onCDH6+谱系与肌成纤维细胞显示出强烈而亲密的联系。”研究人员报告说，这些肌成纤维细胞是损伤诱导的WNT响应细胞(WRCs)，位于SOX9on-on CDH6+细胞相邻。“我们的研究揭示了与SOX9on / SOX9on-off细胞相反，SOX9on-on活性，由SOX9+CDH6+细胞状态突显，在其持续努力再生谱系中生成大量单细胞WNT活性，以激活相邻的成纤维细胞，从而推动AKI进展为CKD。因此，我们还确定了在受损组织微环境中WNT可能如何时空调控。”

然后，团队发现在受伤一周后关闭SOX9有助于促进肾脏恢复。研究人员在来自瑞士和比利时合作机构的患者数据库中也观察到了相同的过程。“我们发现，在第7天，肾脏移植患者的人们开始缓慢运转的患者也激活了SOX9，” Kumar说。“而在我们合作伙伴的数据库中，我们能够区分出持续激活SOX9的患者其肾功能较低，瘢痕较多。保持SOX9的人类肾脏也富含Wnt，并显示出增加的纤维化。”

这些发现为药物开发提供了靶点，同时也为通过尿液进行肾脏纤维化诊断的非侵入性生物标志物的发现提供了方向。目前，肾脏纤维化的唯一可用测试是活检，这带来了许多风险。

研究人员建议这些发现还可能导致患者的新治疗选择。“虽然“干预已识别的途径的药理途径尚未确定，”他们在论文中指出，“但我们的发现为药物发现和精确的细胞状态特异性基因干扰策略奠定了基础，以减缓纤维化。”Cedars-Sinai再生医学研究所执行董事Clive Svendsen博士补充说：“这些发现首次帮助我们了解肾脏对损伤的反应有时是如何导致纤维化的。未来的工作沿着这个方向进行也可能推动我们对心脏、肺部和肝脏纤维化的理解。”

Cedars-Sinai医学院医学系主任、妇女协会肺研究所所长Paul Noble博士也补充说：“阐明无瘢痕愈合与纤维化之间的机制已经困扰研究人员几十年，并且涉及到肾脏以外的领域，包括某些癌症。”
来源：肽度TIMEDOO

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