2024-01-02
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“围疫苗期”免疫预激策略与肿瘤疫苗增效。受访者供图
“君臣佐使”对抗肿瘤
健康的免疫系统是肿瘤疫苗发挥作用的前提，不幸的是，肿瘤患者往往存在明显免疫系统功能低下，尤其是天然免疫系统中抗原递呈细胞的功能严重受损等问题，严重阻碍了肿瘤疫苗激活免疫反应。
“如何在‘围疫苗期’对机体免疫系统功能进行干预，实现肿瘤疫苗的增效，是本研究的第一个重点。“赵潇告诉《中国科学报》，随着免疫学领域的进步，人们对天然免疫系统的认识不断深入，研究人员发现天然免疫细胞存在一定的“记忆”能力，在受到免疫刺激后的一段时间内会处于“高潜能”状态，二次免疫刺激时反应程度明显强于首次免疫刺激。人体免疫系统的这一“记忆样效应”被称为训练免疫。
赵潇和聂广军团队长期从事肿瘤疫苗的纳米载体研究，以外膜囊泡(OMV)为基础发展了多种纳米肿瘤疫苗载体，有效地提高了肿瘤抗原的免疫原性和肿瘤疫苗的免疫治疗效果，成果发表于《自然-生物医学工程》《自然-协议》《自然-通讯》等杂志。基于训练免疫现象，该团队利用一种细菌来源的纳米囊泡，在OMV接种肿瘤疫苗前刺激机体产生训练免疫，从而对机体的天然免疫系统进行功能强化，后续接种肿瘤疫苗时，能够激活更加强烈的抗肿瘤免疫反应。这一基于纳米囊泡OMV的免疫预激策略，还可以填补肿瘤疫苗实际临床应用中，手术后肿瘤抗原预测和疫苗制备环节的治疗手段空白。
“这提示我们，肿瘤疫苗研究不应只局限于疫苗本身的设计优化，而忽略机体本身的免疫系统功能对肿瘤疫苗效果的影响。”赵潇说，“治疗要以人为本，肿瘤疫苗是‘标’和‘臣’，患者的身体是‘本’和‘君’，只有‘标本兼治’和‘君臣佐使’同时发挥作用，才能够有效地对抗肿瘤。“
纳米结构激活免疫
作为一种微观尺度下的纳米囊泡，OMV如何跨尺度影响机体的天然免疫系统功能是该研究的另一个重点。该团队发现，OMV可以刺激机体产生高水平的炎症因子，特别是白介素1β能够进入骨髓，对造血过程中的多种祖细胞分化过程产生影响，使其表观遗传学和代谢特征发生改变，并将这些特征“遗传”给外周分化成熟的天然免疫细胞，其中包括树突状细胞和巨噬细胞等抗原递呈细胞。
这些训练免疫后的抗原递呈细胞处于高潜能状态，一旦接触到肿瘤疫苗，能够更加高效地发挥抗原递呈和适应性免疫激活功能。在上述过程中，OMV的纳米结构发挥了至关重要的作用。纳米尺度下的OMV能够有效地将其中富含的病原相关分子模式物，特别是脂多糖(LPS)递送至免疫细胞的细胞质中，从而激活胞质中Caspase11介导的非经典炎症小体信号通路，最终引起白介素1β的分泌并诱导机体出现训练免疫。而非纳米结构的LPS则无法进入细胞中激活该信号通路。
“该研究利用多种转基因鼠模型验证了上述生物学机制，为纳米结构如何产生全身效应的纳米生物学研究提供了重要参考。“赵潇说。(来源：中国科学报 张双虎)
来源：《自然—纳米技术》
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