微球虽小，优势却大，背后学问有哪些?顾名思义，微球是指尺寸在微米级(直径一般为1-250微米)的球体，而微球制剂类药物的制备需通过物理手段，将治疗药物溶解或分散到高分子材料中来实现，根据微球结构和性质的不同，可将微球制剂分为成孔性微球、双层微球及磁性微球三类。不管是哪一类微球制剂，通常都以皮下或肌肉注射的方式给药，而后随着微球载体材料的降解，药物就会在患者体内缓慢释放。

微球制剂的制备及释放过程——以关节炎治疗药物为例(图片来源：Bioactive Materials)

不难看出，微球制剂的起效模式，很适合需要重复多次、乃至长期接受特定药物治疗的患者：微球制剂平稳、持续、缓慢释放药物，不仅能保持患者体内血药浓度、延长药物作用时间、避免药物过早释放，还意味着“打一针管很久”，患者不必频繁接受注射，这对改善患者治疗过程中的依从性很有帮助[1];如果材料选择得当，微球制剂还能靶向特定的组织或器官。自1986年首个微球制剂上市，到现在也已经过了30多年，全球共有18款微球类药物上市，治疗的疾病则覆盖癌症、内分泌疾病、精神分裂症等，其中最早在我国上市的微球制剂，均为针对前列腺癌的促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂药物。而且随着微球技术、材料和研发思路不断升级，微球制剂长效性、安全性和靶向性也越来越好。

但创新是永不止步的，用于前列腺癌治疗的微球制剂更是亟待革新。前列腺癌领域早期长效微球制剂产品均在上个世纪上市，鉴于当时设备、技术和质控等条件限制，产品质量的稳定性、可控性，以及技术先进性等方面都存在问题，很难跟上革新的要求。而作为全球首个获批上市的戈舍瑞林微球制剂，百拓维研发“启航”的动力还不止于此，面对的挑战也不在少数，但为了给癌症患者带来更好的治疗选择，轻舟就必须冲过万重山。直面高深技术壁垒，自主创新是唯一选择与此前获批治疗前列腺癌的其它分子一样，戈舍瑞林也是在临床长期应用的GnRH激动剂药物，且是雄激素剥夺治疗(ADT，俗称去势治疗)的重要选择，其使用贯穿前列腺癌治疗的全过程，还往往与其它治疗手段联合使用;而相比亮丙瑞林等同类药物，戈舍瑞林与GnRH受体的亲和力更高，因此能够更好地改善患者症状和PSA等实验室指标[2-3]。

ADT治疗往往贯穿前列腺癌治疗全过程

但当前我国临床上使用的戈舍瑞林，药物剂型均为缓释植入剂，其药物释放过程相对较不稳定、患者体内血药浓度波动较大[4]，甚至可能出现“闪烁反应”，即GnRH激动剂治疗使患者睾酮水平短暂升高，可能加重前列腺癌本身导致的各种临床症状，乃至危及患者生命[5];此外，戈舍瑞林植入剂注射要使用粗针头，患者看到针头可能心生恐惧，医护人员的操作也有难度，还需要做专门的准备工作，这实在称不上对医患双方友好。更何况我国前列腺癌患者正不断增多，预计到2030年每年新发病例将突破30万例[6]，需要治疗的患者越来越多，但戈舍瑞林植入剂却停滞不前，肯定不能实现让前列腺癌患者活得更久、活得更好的目标。迫切的临床需求，就会转化为药物研发的动力。而从微球技术的角度来看，国产药物实现突破还有另一层极为重要的意义：既往获批上市的微球制剂，特别是长效缓释微球制剂，均为国外企业所研发，而我国自研微球制剂此前还不能突破同类进口药物的技术障碍，已获批的国产GnRH激动剂微球实际上并未通过一致性评价，意味着它们打破不了国外先进技术的壁垒。

研发起步晚、技术难度大，国产微球制剂想要以研发而非仿制实现全球首创，难度可想而知。而注射用戈舍瑞林微球能够实现突破，离不开我国研究人员的不懈努力，来自临床III期关键研究的详实证据，则是注射用戈舍瑞林微球改善患者治疗体验的实证。疗效不减但治疗体验更好，微球创新迈出成功第一步，据相关人士介绍，戈舍瑞林微球研发项目于2010年正式立项，经过5年多的不懈探索，研发团队相继突破了关键高分子辅料合成、药效学和药理学的系统化评价、长效微球制剂的规模化放大等一系列难题，使其于2016年获批开始临床研究，并于2021和2022年相继完成治疗前列腺癌、乳腺癌的关键临床III期研究，进而获批上市。

作为全球首个且唯一获批的戈舍瑞林微球产品，百拓维从关键辅料到制剂均为我国自主研发，且采用了二代乳化溶剂挥发法更新工艺，实现了高达90%以上的药物包封率和批次间高稳定性，并改善药物的释放效果。该产品打破了20多年来进口戈舍瑞林植入剂的垄断地位，而且没有单纯仿制早先上市、不够先进的微球制剂，而是选择走剂型改良的开发策略。目前注射用戈舍瑞林微球用于前列腺癌的临床III期研究论文已公布，从研究结果来看，注射用戈舍瑞林微球的去势成功率与戈舍瑞林植入剂相当：该研究采用非劣效性设计，治疗29天时(起始治疗后的第2次注射)两组去势患者比例分别为99.3%和100%，维持至第85天时(起始治疗后第3次注射)的比例则分别为99.3%和97.8%，注射用戈舍瑞林微球疗效达到非劣于戈舍瑞林植入剂的标准。在主要终点及其它次要终点表现相当的情况下，注射用戈舍瑞林微球组患者注射部位不良反应(如疼痛、红肿等)发生率显著低于戈舍瑞林植入剂组(0 vs. 1.4%)，证实了其改善患者治疗体验的价值，毕竟传统植入剂注射针头有1.6毫米粗，而注射用戈舍瑞林微球针头外径仅为0.8毫米，改善显而易见;此外，研究中也未发现与注射用戈舍瑞林微球治疗相关、并导致停药和退出研究的不良事件[7]。复旦大学附属肿瘤医院副院长、泌尿肿瘤 MDT 首席专家叶定伟教授指出，注射用戈舍瑞林微球在临床疗效和安全性与植入剂型一致，注射方式、患者体验更佳，为前列腺癌临床治疗提供了更多选择。

百拓维治疗前列腺癌的临床III期研究安全性数据汇总，基于来自临床III期研究的高质量循证医学证据，注射用戈舍瑞林微球治疗前列腺癌的适应证，于2023年6月正式获得国家药品监督管理局(NMPA)批准，特别值得一提的是，注射用戈舍瑞林微球是以“2.2类改良型新药”的身份注册获批，此类药物是指含有已知活性成份的新剂型(包括新的给药系统)、新处方工艺、新给药途径，且应“具有明显临床优势”，即显著提高疗效或保持疗效的同时，显著降低不良反应或相关风险，或显著提高用药依从性。随着人口老龄化等因素的影响，前列腺癌等恶性肿瘤患者的人数不断扩大，且患者往往需要长期甚至终生服药。注射用戈舍瑞林微球作为长效微球制剂，显然是应对上述改变的有效策略，它能减少患者挂号就医频次及接受注射治疗的成本，改善患者治疗依从性和医疗资源利用率，而未来如注射用戈舍瑞林微球还有望进一步加强可及性，为患者提供经济实惠的选择。
来源：奇点糕

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